神经元再微小，也可能是对抗退行性疾病最有力的武器。帕金森病的核心病理，是黑质多巴胺能神经元不断死亡。围绕“人多能干细胞（PSC）来源的多巴胺能神经元”，研究正在三条战线上同时推进：细胞替代治疗、疾病建模与机制研究、药物筛选。

01  细胞替代治疗：不补药，补细胞

常规药物治疗的核心在于症状替代——通过补充多巴胺前体（如左旋多巴）或多巴胺受体激动剂，暂时恢复纹状体的多巴胺能信号传递。然而，这一策略并未触及疾病的根本病理：黑质致密部多巴胺能神经元仍在持续退变和凋亡。细胞替代治疗则从根本上改写了这一逻辑，其目标是通过移植外源性多巴胺能神经元或神经前体细胞，直接重建受损的黑质-纹状体回路，替代已经丢失的细胞，从而在结构层面实现神经回路的修复而非仅仅在功能层面进行药理学补偿。

2025年Nature发表了京都大学团队的I/II期试验：7名50～69岁的帕金森病中晚期患者接受双侧壳核移植，植入异体iPS细胞来源的多巴胺能祖细胞，术后以他克莫司免疫抑制，随访24个月：

• 安全性：无严重不良事件，无肿瘤样过度生长；

• 多巴胺合成：壳核18F-DOPA摄取平均增加44.7%，高剂量组（每侧530万–550万细胞）达63.5%，呈剂量依赖；

• 运动功能：6名疗效评估患者中4名“OFF期”MDS-UPDRS III评分改善，平均下降9.5分（20.4%）。

更关键的是，3名患者的运动改善幅度超过了既往对照试验中安慰剂效应的上限（约4.3分），说明这是移植细胞本身在起作用。多巴胺能神经元第一次在活人脑内证明“种得活、会干活、不捣乱” 

02 疾病建模与机制研究：在“培养皿”中复现病理

从患者外周血重编程获得的iPSC，经定向分化得到的神经元完整保留了供者的基因组背景。2026年Journal of Neurochemistry的一项研究在此基础上设计了一套精巧的“自身对照”策略：研究者以一名ATP13A2（PARK9）纯合突变患者的外周血单核细胞为起点建立iPSC系，随后利用CRISPR/Cas9将致病突变“修回”野生型，从而获得遗传背景完全一致、仅在该单一位点上存在差异的等基因修正系。将两组神经元进行对比后发现，突变神经元能够忠实重现溶酶体酸化受损、自噬体堆积以及α-突触核蛋白积累等病理表型，而修正系中上述异常几乎完全恢复。这一结果有力证明，所观察到的表型确实由ATP13A2突变驱动，而非iPSC背景或分化过程引入的非特异性差异。 

 03 药物筛选：用人源神经元更高效

2013年Journal of Biomolecular Screening研究：44个在啮齿动物模型有效的神经保护化合物，换到人PSC来源多巴胺能神经元上，只有约三分之一（16个）有效；雷沙吉兰等调整剂量后保护作用显著（抑制MPP+介导的细胞死亡达80%）。 

2026年PARK9研究把这件事做得更系统：高内涵成像平台以LC3B自噬体面积为读数，对320个化合物做三步漏斗式筛选——初筛收窄到70个，复筛收窄到25个，再加溶酶体抑制剂验证“真促进降解而非假阳性”，最终锁定19个候选。 

从44个里挑出16个，到320个里筛出19个—人源神经元正在把药物研发的试错成本前移到培养皿里解决。想在临床上真正有效的药，最好一开始就用人源神经元来筛。

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专用于将人多能干细胞（hESC/iPSC）定向诱导为中脑多巴胺能神经元：

• 依托优化的小分子化合物与生长因子组合，分化高效稳定；

• 所得细胞表达LMX1A、NURR1、TH、MAP2等中脑多巴胺能神经元标志物；

• 具备典型中脑多巴胺能神经元特征，可直接用于疾病建模、机制研究与药物筛选。